創新藥物開發與藥物改良捷徑 PEG修飾概述

來源：CPhI制藥在線作者：人氣：-發表時間：2020-08-28 09:54:00【大中小】

現代研究證明，聚乙二醇（PEG）是一種惰性、非致癌性聚合物，是目前修飾生物活性分子和納米粒子表面的首選聚合物之一。聚乙二醇修飾又被稱做分子的PEG化(PEGylation)，可以增強疏水性藥物、蛋白質、脂質體、核酸的溶解性、提高其穩定性和延長半衰期。很多化學藥物、蛋白質、多肽等在產生功效的同時，存在自身缺陷，而PEG修飾恰好可以彌補這些問題，包括：增加修飾物水溶性、降低修飾物免疫原性、改善修飾物藥代動力和藥效性質，提高修飾物臨床應用范圍等。

PEG修飾藥物一覽

Movantik是化學藥物PEG衍生的代表，該藥物由阿斯利康公司開發，2014年獲得FDA批準上市，用于阿片類藥物引起的慢性非癌癥疼痛患者便秘的治療。在化學結構上，Movantik是納洛酮（Naloxone）的一種七甘醇衍生物，通過生物不可降解的醚鍵進行耦聯得到。納洛酮PEG修飾得到Movantik的工藝路線如圖一所示，該工藝路線以納洛酮和2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)為起始原料，在堿性條件下實現酚羥基的MEM基保護。然后在硼氫化鈉條件下實現羰基的不對稱還原得到中間體2；中間體2與Br代的聚乙二醇3經williamson醚化反應得到前體化合物4；最后在TFA條件下脫去MEM保護基即可得到目標產物Movantik。

Esperoct則是大分子藥物PEG衍生的代表，該藥物由諾和諾德公司開發，2019年獲得FDA批準上市，用于成人和兒童A型血友病患者的預防性治療和急性治療。Esperoct是長效重組凝血因子VIII（FVIII）的PEG衍生物，顯著延長了Esperoct的半衰期，且具有優秀的安全性和耐受性。一般地，A型血友病患者每周需要接受3次凝血因子輸液治療；而Esperoct只需要4天接受一次輸液，可使患者的年出血率降低96%。

隨著研究的不斷深入，PEG修飾藥物的開發技術不斷提升，諸多PEG修飾藥物相繼獲得了FDA等藥監部門批準上市。圖二所示是FDA批準的代表性PEG修飾藥物，由圖可以看出，包括輝瑞、羅氏、默克、安進等醫藥巨頭在內的諸多醫藥企業均加入了PEG修飾藥物開發隊伍；所開發的藥物的適應癥包括癌癥、乙肝、丙肝、貧血、血友病、痛風等，應用范圍非常廣泛。

概括的來說，PEG修飾主要有三大優勢：

A．改善藥動學和藥效學性質：研究顯示，一般經過PEG修飾后，體內的藥動學性質會發生顯著改變，包括：血漿半衰期延長，體內藥物釋放提高，腎清除率降低等；

B．增強穩定性：蛋白質、多肽類PEG化后，在其表面會形成較厚的水化膜，阻止凝集、沉淀現象的產生。PEG與脂質衍生物之間的連接建(酰基、醚基、二硫鍵等)修飾也可增加脂質體的穩定性。此外，PEG的柔性鏈可產生空間位阻效應，使修飾物免受蛋白酶攻擊，增加修飾物的穩定性。

C．改善藥物體內分布：藥物經PEG修飾后，分子量增加，在全身給藥過程中大大減少其其經腎小球濾過作用，從而經尿液的排泄減少。此外，PEG修飾后的藥物在體循環中穩定性提高，滯留時間延長，有益于改善藥物在體內的分布，特別是利于大分子藥物在具有滯留增強效應的腫瘤及炎癥部位的蓄積，從而延長藥物體內治療時間。

近年來，隨著研究開發的不斷深入，利用PEG作為連接體的PEG雙官能團異端修飾藥物等新型PEG修飾藥物（X-PEG-Y）相繼問世。未來隨著修飾技術的不斷提高，定還會有越來越多的優秀PEG修飾藥物出現，為患者提供更多更好的治療選擇。

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