超重而健康是幸存者偏差？新研究揭示，有些基因可以增加肥胖風險，但也可以預防心血管和代謝疾病！

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-03-22 10:04:00【大中小】

隨著人們生活水平的提高，肥胖似乎開始成為了萬病之源。多項研究發現，肥胖會導致人體內的葡萄糖和血脂水平異常，血壓更高，最終誘發2型糖尿病（T2D），高血壓、冠心病（CAD）等心血管和代謝性疾病。然而，也有研究發現，約15–45％肥胖者的血壓、血糖和血脂均處于健康水平。這似乎不是幸存者偏差所導致的，但這些肥胖人群可以保持健康的原因是什么呢？我們目前還知之甚少。

近日，來自美國西奈山伊坎醫學院和丹麥哥本哈根大學的研究人員在《Nature Metabolism》上發表了題為Genome-wide discovery of genetic loci that uncouple excess adiposity from its comorbidities的研究成果，鑒定出了62個與體內脂肪水平升高和較低的心臟代謝疾病風險相關的基因座，并發現基因座中的這些基因可能通過調節脂肪細胞發育，體內脂肪的分布和炎癥等發揮保護功能。

為了探尋部分肥胖人群保持健康的秘密，研究人員對包括體重指數（BMI）、腰臀比（WHR）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），甘油三酸酯（TGs），空腹胰島素（FI），空腹葡萄糖（FG），收縮壓（SBP）等共11個公開可用的全基因組關聯研究（GWAS）數據進行成對的交叉表型薈萃分析，從中鑒定出了62個獨立基因座，與體內高脂肪含量和較低的心臟代謝疾病風險顯著相關。

之后，研究人員根據基因座與肥胖和心臟代謝間的關聯特征將其分為了三個主要的基因座簇。經進一步注釋分析，發現第一個基因座簇中包含有15個基因座，其負責BMI和BFP(體脂肪率)增加的等位基因通常與多種心臟代謝性狀的總體保護作用有關。第二個主要簇由34個基因座組成，其BMI / BFP增加等位基因與較高的HDL-C，較低的TG，更低的FG和T2D風險相關。第三個主簇則包含有11個基因座，較高BMI相關的等位基因與較低的FG、SBP或T2D風險相關。

為了進一步驗證這些簇中的基因座與不同肥胖和心臟代謝指標間的相關性，研究人員使用英國生物銀行中的人群數據對其關聯性進行了測試。結果發現這些人群的遺傳相關的心臟代謝指標與與每個簇中單個基因座的關聯特征一致。研究人員還發現，第一基因簇中的基因座與多種心臟代謝特性保護作用的關聯可能是通過更有利的脂肪分布所介導的，例如這些基因座會導致較低的WHR和體脂率、以及較高的身高。

為了深入了解其潛在的生物學機制，研究人員對這些基因座進行功能分析后，發現這62個基因座中富含有在脂肪組織中表達的基因，以及影響脂肪細胞分化基因表達的調控變異體。每個基因座中排列優先順序的基因在調控脂肪分布（FAM13A，IRS1和PPARG）和脂肪細胞功能（ALDH2，CCDC92，DNAH10，ESR1，FAM13A，MTOR，PIK3R1和VEGFB）中均起著關鍵作用。

除此之外，這些基因還可能通過參與調節胰島素-葡萄糖信號傳導（ADCY5，ARAP1，CREBBP，FAM13A，MTOR，PEPD，RAC1和SH2B3），能量消耗和脂肪酸氧化（IGF2BP2），白色脂肪組織褐變（CSK， VEGFA，VEGFB和SLC22A3）和炎癥（SH2B3，DAGLB和ADCY9）等機制減少與肥胖癥相關的心臟代謝風險。

該研究的通訊作者Ruth J. F. Loos表示：“肥胖癥是一種復雜的疾病，并非每個體重超重的人都同樣有患心血管疾病的風險。知道哪種基因可以保護人們免受糖尿病和心血管疾病的侵害，最終將幫助我們更好地診斷和治療肥胖癥患者。”

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