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    工欲善其事,必先利其器!新型單細胞技術揭示免疫檢查點調節新機制

    來源:生物探索作者:人氣:-發表時間:2021-03-18 13:06:00【
    免疫檢查點分子是調節免疫應答激活與抑制平衡的關鍵分子。在正常生理狀態下,抑制性免疫檢查點在自身耐受和自身免疫防御中發揮重要作用,但在腫瘤患者中,抑制性免疫檢查點表達上調,導致免疫逃逸。例如,抑制性免疫檢查點CD274(也稱為PD-L1)與T細胞上的程序性細胞死亡(PD)-1受體相互作用以抑制T細胞活化,在許多癌癥中過表達。目前,通過阻斷這些相互作用來進行癌癥治療效果顯著,但具體調控機制尚不明確。
    近日,來自紐約大學基因組和系統生物學中心的Rahul Satija課題組的研究人員在《Nature Genetics》上發表了題為Characterizing the molecular regulation of inhibitory immune checkpoints with multimodal single-cell screens的研究成果,其開發了一種新型單細胞測序技術,識別和驗證PD-L1的轉錄和轉錄后調控模式,從而確定了一種調節免疫檢查點的新機制
    新型單細胞測序技術,識別和驗證PD-L1的轉錄和轉錄后調控模式
    通常癌細胞通過上調免疫檢查點分子(如PD-L1)逃避免疫監視,阻斷該過程可顯著增強抗腫瘤免疫反應,特別是在免疫治療期間。因此,亟需對抑制性免疫檢查點表達調控進行深入研究。
    為了開發一個可以同時研究多個免疫檢查點的實驗系統,研究人員篩選了四種癌細胞系(THP-1,K562,KG-1和U93),測試它們在應答中上調免疫檢查點的能力。結果發現,使用IFN-γ、地西他濱(DAC)和轉化生長因子(TGF)-β1刺激THP-1細胞,可以顯著誘導三個免疫檢查點表達:PD-L1,PD-L2和CD86。隨后,研究人員將CRISPR兼容性CITE-seq技術相結合,新開發了ECCITE-seq技術,同時測量細胞轉錄組以及PD-L1、PD-L2和CD86的表面蛋白水平,并檢測gRNA。
    CITE-seq和ECCITE-seq識別PD-L1表達調控
    為了鑒定免疫檢查點的調節劑,研究人員將刺激和未刺激的THP-1細胞進行CITE-seq,發現200個與PD-L1表達相關的基因,8個具有調節作用的基因,以及其他18個基因,包括轉錄因子、染色質調節劑、信號調節劑和蛋白質穩定調節劑。此外,ECCITE-seq技術可對免疫檢查點調節劑進行驗證。
    ECCITE-seq數據集UMAP可視化
    并且,研究顯示出兩組分界清晰的細胞群,一群細胞表達干擾IFN-γ上游分子(IFNGR1,IFNGR2,JAK2,STAT1),另一群細胞缺乏IRF1編碼的IFN-γ下游分子。隨后,研究人員發現CUL3和BRD4是PD-L1表達的負調控因子,干擾CUL3-KEAP1復合物可抑制NRF2泛素化,從而促進PD-L1轉錄表達,也就是說CUL3–KEAP1復合物是PD-L1的間接調節劑。
    CUL3-KEAP1復合物通過NRF2間接調節PD-L1
    簡而言之,研究人員通過將CRISPR篩選與單細胞mRNA和表面蛋白檢測相結合,開發了CRISPR兼容CITE-seq技術,發現PD-L1的多種調節劑,并且揭示一種調節免疫檢查點的新機制。更重要的是,該研究推出了一種強大的分析技術,將極大的推動未來多模式單細胞研究。
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