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Nature: 研究揭示阿爾茲海默癥的發生機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-09-04 09:39:00【大中小】

阿爾茨海默氏病是一種神經退行性疾病，其特征是大腦中β淀粉樣蛋白團塊的聚集。揭示導致這些團塊（稱為斑塊）形成的原因以及它們在疾病進展中起什么作用，是目前該領域的研究熱點，并且對于制定預防和治療策略至關重要。

最近的研究發現，β-淀粉樣蛋白具有抗病毒和抗菌特性，這表明針對感染的免疫反應與阿爾茨海默氏病的發展之間可能存在聯系。

大腦中β淀粉樣蛋白團塊的聚集
圖片來源：www.pixabay.comm

斯隆·凱特琳研究所（Sloan Kettering Institute）的化學生物學家現在發現了這種聯系的明確證據：一種名為IFITM3的蛋白質參與對病原體的免疫反應，同時在斑塊中β淀粉樣蛋白的積累中也起著關鍵作用。

文章作者，SKI的化學生物學家Yueming Li說：“我們知道免疫系統在阿爾茨海默氏病中起作用，例如它有助于清除大腦中的β-淀粉樣斑塊。但這是第一個直接證據表明免疫反應促進了β-淀粉樣蛋白斑的產生。”

在9月2日發表于《nature》雜志上的一篇論文中，作者等人表明，IFITM3改變了γ-分泌酶的酶活性，該酶通常負責將前體蛋白切成β-淀粉樣蛋白片段的組成片段。

他們發現去除IFITM3會降低γ-分泌酶的活性，從而減少在該疾病的小鼠模型中形成的淀粉樣斑塊的數量。

神經炎癥或腦部炎癥已成為阿爾茨海默氏病研究的重要課題。炎癥標記物，例如某些稱為細胞因子，在阿爾茨海默氏病小鼠模型和患有阿爾茨海默氏病的患者大腦中得到高表達。該研究首次通過IFITM3在炎癥和斑塊發展之間建立直接聯系。

IFITM3的產生是通過入侵病毒和細菌來響應免疫系統的激活而開始的。由于最新研究表明IFITM3直接促成斑塊形成，意味著病毒和細菌感染可能增加阿爾茨海默氏病發展的風險。實際上，作者等人發現，人腦樣本中的IFITM3水平與某些病毒感染的水平，γ-分泌酶活性和β-淀粉樣蛋白的產生有關。

研究人員發現，年齡是阿爾茨海默氏癥的第一大危險因素，炎癥標記物和IFITM3的水平均隨著年齡的增長而增加。他們還發現，IFITM3水平在晚期阿爾茨海默氏病患者中相對較高，這意味著IFITM3可能被用作生物標志物，以識別可能受益于針對IFITM3的療法的一部分患者。

研究人員的下一個計劃是研究IFITM3如何在分子和原子水平上與γ-分泌酶相互作用以及在動物模型中它如何參與神經炎癥。他們還將探索IFITM3作為該疾病的生物標志物，并作為設計用于治療該疾病的新藥的潛在靶標。

參考資料

Study links inflammation to Alzheimer's disease development

Hur, J., Frost, G.R., Wu, X. et al. The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer's disease. Nature (2020). doi.org/10.1038/s41586-020-2681-2

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