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    NEJM:超11萬女性樣本研究揭示,具有這些基因,乳腺癌更易“找上門”

    來源:生物探索作者:人氣:-發表時間:2021-02-02 09:59:00【
    癌易感基因是指在適宜的環境刺激下能夠編碼或獲得患癌易感性的基因,目前研究已發現近3000個遺傳性易感基因,主要存在于遺傳性乳腺癌、卵巢癌、腎癌、白血病等疾病中,相關的基因檢測也已被廣泛用于癌癥的預防和治療。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,且發病率逐年攀升。雖然已有許多乳腺癌易感基因被挖掘,但其與乳腺癌相關的證據仍較為缺乏,這也導致了對患病的潛在風險估算不準確。
    近日,來自英國劍橋大學的研究人員在《The New England Journal Of Medicine》上發表了題為Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women的研究成果,通過對超過11萬名女性的DNA測序分析,定義了臨床上最有用的用于預測乳腺癌風險的基因,并提供了與蛋白質截短和錯義突變相關的風險估計,以指導遺傳因素對患病風險的影響。
    DOI: 10.1056/NEJMoa1913948
    研究人員選取了44項BCAC(乳腺癌協會聯盟)研究中的53461名未患病對照和60466名乳腺癌(浸潤性腫瘤占比90.3%,原位腫瘤6.9%,浸潤性未知腫瘤2.7%)婦女的DNA樣本,進行34個假定易感基因的蛋白截短突變和罕見錯義突變分析,并評估了其與總體乳腺癌和腫瘤亞型的患病風險的相關性。
    邏輯回歸評估結果表明,與未患病的對照組相比,34個假定易感基因中,乳腺癌患病組中的ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2這5個基因的蛋白質截短突變比例明顯較高,與總體乳腺癌患病風險顯著相關,其影響程度為2.10倍至10.57倍風險(即優勢比),BARD1、RAD51C、RAD51D、PTEN、NF1、MSH6和TP53這7個基因的蛋白質截短突變也相對較高,與乳腺癌的患病風險增加具有中等相關性。其余的基因對于乳腺癌風險的預測沒有指導意義。
    34個基因的蛋白質截斷變體總體相關的乳腺癌風險
    近一步分析發現,與乳腺癌風險增加明顯相關的12個基因中,ATM和CHEK2與雌激素受體(ER)陽性乳腺癌的關聯性比ER陰性乳腺癌更強,其優勢比分別為2.33和2.67。CHEK2也與非三陰性乳腺癌相關,優勢比為2.53,但與三陰性乳腺癌無顯著關聯。
    與34個基因的蛋白質截斷變體相關的乳腺癌總體和腫瘤亞型的風險
    相反的是,BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D這6個基因對于ER陰性乳腺癌的優勢比高于ER陽性乳腺癌。且BARD1、BRCA1和BRCA2與三陰性乳腺癌的關聯性比與ER陰性,非三陰性乳腺癌的關聯性強。此外,BRCA1、BRCA2和PALB2對于浸潤性腫瘤的優勢比高于原位腫瘤。而ATM和CHEK2在浸潤性腫瘤和原位腫瘤中的優勢比相似。
    與34種基因的罕見錯義突變相關的總體乳腺癌風險
    在錯義突變與乳腺癌風險間的研究中,發現CHEK2、ATM、TP53這三個基因的罕見錯義突變和BRCA1、CDH1、RECQL的致病錯義突變與乳腺癌患病風險均明顯相關。其中CHEK2和CDH1與ER陽性乳腺癌的關聯性強于ER陰性乳腺癌。此外,BRCA1,CHEK2和TP53的突變影響會隨著年齡增長而降低。
    總體而言,這項研究明確了與總體乳腺癌及腫瘤亞型患病風險具有較強相關性和中等相關性的易感基因的蛋白截短突變和錯義突變,為乳腺癌預防和治療相關的基因檢測提供了有效的指導作用。
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    此文關鍵字:預測乳腺癌風險的基因
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